磺胺甲恶唑

磺胺甲恶唑化学名为N-(5-甲基-3-异唑基)-4-氨基苯磺酰胺,为白色结晶性粉末;无臭,味微苦。在水中几乎不溶;在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。主要用于敏感菌引起的尿路感染、呼吸系统感染、肠道感染、胆道感染及局部软组织或创面感染等。

中文名称:磺胺甲恶唑

中文别名:磺胺甲唑;新诺明;4-氨基-N-(5-甲基-3-异恶唑基)苯磺酰胺;磺胺甲VA唑;3-对氨基苯磺酰胺基-5-甲基恶唑;3-对;磺安甲唑;

英文名称:sulfamethoxazole

英文别名:4-amino-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;Sulfamethoxazole;Benzenesulfonamide, 4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-;

CAS号:723-46-6

MDL号:MFCD00010546

EINECS号:211-963-3

RTECS号:WP0700000

BRN号:6732984

PubChem号:24899752

分子式:C10H11N3O3S

结构式:

分子量:253.27800

精确质量:253.05200

PSA:106.60000

LogP:3.10100

外观与性状:晶体或白色粉末

密度:1.462 g/cm3

熔点:166 °C

沸点:482.1C at 760 mmHg

闪点:245.4C

稳定性:Stable, but light sensitive. Incompatible with strong oxidizing agents.

储存条件:0-6C

符号:GHS07

信号词:警告

危害声明:H315; H317; H319; H335

警示性声明:P261; P280; P305 + P351 + P338

海关编码:2935003000

WGK Germany:2

危险类别码:R22; R36/37/38

安全说明:S26-S36-S36/37/39-S22

RTECS号:WP0700000

危险品标志:Xn

1、 摩尔折射率:62.45

2、 摩尔体积(cm/mol):173.1

3、 等张比容(90.2K):502.3

4、 表面张力(dyne/cm):70.9

5、 介电常数:

6、 偶极距(10cm):

7、 极化率:24.75

1.疏水参数计算参考值(XlogP):无

2.氢键供体数量:2

3.氢键受体数量:6

4.可旋转化学键数量:3

5.互变异构体数量:2

6.拓扑分子极性表面积107

7.重原子数量:17

8.表面电荷:0

9.复杂度:346

10.同位素原子数量:0

11.确定原子立构中心数量:0

12.不确定原子立构中心数量:0

13.确定化学键立构中心数量:0

14.不确定化学键立构中心数量:0

15.共价键单元数量:1

1.以5-甲基异唑-3-甲酰胺为原料,在次氯酸钠作用下降解为5-甲基异唑-3胺,然后与对乙酰胺基苯磺酰氯缩合生成3-(对乙酰胺基苯磺酰胺基)-5-甲基异唑,后在碱性条件下水解得到3-(对氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异唑。由5-甲基异唑-3-甲酰胺经降解、缩合、水解而得

2.由草酸经与乙醇酯化,与丙酮、甲醇钠缩合、环合、胺化得3氨基5甲基异唑,然后与对乙酰氨基苯磺酰氯缩合并经水解精制制得。

1.作为抗菌剂,对葡萄球菌、大肠杆菌特别有效。主要用于治疗禽霍乱抗感染药,用于尿路感染、呼吸道感染、肠道感染、沙门菌属感染、小儿急性中耳炎、流脑的预防等。磺胺类药,主要用于治疗急慢性尿路感染,也可用于脑膜炎的预防及流感杆菌所致的急性中耳炎等该品能阻细菌生长,对葡萄球菌及大肠杆菌作用特别强,治疗泌尿道感染以及禽堆乱效果好

生化研究。医药(抗菌药)

2.抗菌谱广,抗菌作用强,对葡萄球菌、大肠杆菌特别有效。适用于呼吸系统、泌尿系统及肠道感染等。能阻碍细菌生长,对葡萄球菌及大肠杆菌作用特别强。主要用于治疗禽霍乱等。

本品为N-(5-甲基-3-异唑基)-4-氨基苯磺酰胺。按干燥品计算,含C10H11N3O3S不得少于99.0-。

本品为白色结晶性粉末;无臭,味微苦。

本品在水中几乎不溶;在稀盐酸、氢氧化钠试液或氨试液中易溶。

熔点

本品的熔点(2010年版药典二部附录ⅥC)为168~172℃。

(1)取本品约0.1g,加水与0.4-氢氧化钠溶液各3ml,振摇使溶解,滤过,取滤液,加硫酸铜试液1滴,即生成草绿色沉淀(与磺胺异唑的区别)。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》565图)一致。

(3)本品显芳香第一胺类的鉴别反应(2010年版药典二部附录Ⅲ)。

酸度

取本品1.0g,加水10ml,摇匀,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H),pH值应为4.0~6.0。

碱性溶液的澄清度与颜色

取本品1.0g,加氢氧化钠试液5ml与水20ml溶解后,溶液应澄清无色;如显浑浊,与1号浊度标准液(2010年版药典二部附录ⅨB)比较,不得更浓;如显色,与对照液(取黄色3号标准比色液12.5ml,加水至25ml)比较,不得更深。

氯化物

取本品2.0g,加水100ml,振摇,滤过;分取滤液25ml,依法检查(2010年版药典二部附录ⅧA),与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.01-)。

硫酸盐

取氯化物项下剩余的滤液25ml,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ B),与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.02-)。

有关物质

取本品,加乙醇-浓氨溶液(9:1)制成每1ml中约含10mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用乙醇-浓氨溶液(9:1)稀释制成每1ml中约含50μg的溶液,作为对照溶液。照薄层色谱法(2010年版药典二部附录ⅤB)试验,吸取上述两种溶液各10μl,分别点于同一以0.1-羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶H薄层板上,以三氯甲烷-甲醇-二甲基甲酰胺(20:2:1)为展开剂,展开,晾干,喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。

干燥失重

取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0. 5-(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

炽灼残渣

不得过0.1-(2010年版药典二部附录Ⅷ N)。

重金属

取碱性溶液的澄清度与颜色项下的溶液,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第三法),含重金属不得过百万分之十五。

取本品约0.5g,精密称定,加盐酸溶液(1→2)25ml,再加水25ml,振摇使溶解,照永停滴定法(2010年版药典二部附录ⅦA),用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于25.33mg的C10H11N3O3S。

方法名称:磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑的测定永停滴定法

应用范围:该方法采用滴定法测定磺胺甲恶唑的含量。

该方法适用于磺胺甲恶唑。

方法原理:供试品用盐酸溶液溶解,按照永停滴定法,用亚硝酸钠滴定液滴定,计算磺胺甲恶唑含量。

试剂:1.水

2. 盐酸溶液(1→2)

3.亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)

4.基准对氨基苯磺酸

仪器设备:

试样制备:1.亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)

配制:取亚硝酸钠7.2g,加无水碳酸钠(Na2CO3)0.10g,加水使两使溶解盛1000mL,摇匀。

标定:取在120ºC干燥至恒重的基准对氨基苯磺酸约0.5g,精密称定,加水30mL于浓氨试液3mL后,加盐酸(1→2)20mL,搅拌,在30ºC以下用本液迅速滴定,滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处,随滴随搅拌,至近终点时,将滴定管尖端提出液面,用少量水洗涤尖端,洗液并入溶液中,继续缓缓滴定,用永停法指示终点,每1mL亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于17.32mg的对氨基苯磺酸。根据本液的消耗量与对氨基苯磺酸的取用量,算出本液的浓度,既得。

贮藏:置玻璃塞的棕色玻璃瓶中,密闭保存。

操作步骤:取该品约0.5g,精密称定,加无盐酸溶液(1→2)25mL溶解后,再加水25mL,照永停滴定法,用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于25.33mg的C10H11N3O3S。

注1:“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

(1)磺胺甲唑片 (2)复方磺胺甲唑口服混悬液(3)复方磺胺甲唑片 (4)复方磺胺甲唑注射液(5)复方磺胺甲唑胶囊 (6)复方磺胺甲唑颗粒 (7)小儿复方磺胺甲唑片 (8)小儿复方磺胺甲唑颗粒

磺胺甲恶唑又名新诺明,是一种广谱抗菌药,对葡萄球菌及大肠杆菌作用特别强,用于治疗泌尿道感染以及禽霍乱等。磺胺甲恶唑属全身应用的中效磺胺类药物,它可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶,阻止细菌二氢叶酸的合成,从而抑制细菌的生长繁殖。与磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、三磺嘧啶三种磺胺类药物是目前治疗诺卡菌病较好药物。半衰期10~12小时,能被部分乙酰化。本品所需用药次数虽比磺胺异恶唑为少(每日2次而非4次),但其乙酰化代谢物在尿中溶解度则较低,故发生晶体尿的可能性稍大,患者应保持充分水合情况(成人每日尿量不少于1,500ml)。与增效剂甲氧苄胺联合应用时,抗菌作用明显增强,复方新诺明(磺胺甲恶唑/甲氧苄啶即SMZ/TMP)常比单药治疗为佳(见二氢叶酸还原酶抑制剂[Dihydrofolate Reductase Inhibitors])。临床常用于治疗尿路感染、呼吸道感染、伤寒、及沙门氏菌感染、卡氏肺孢子虫病、奴卡菌病等,也可用于预防流行性脑膜炎。有些临床医师主张以米诺环素、氨苄西林或红霉素与磺胺甲恶唑合用,治疗这类感染,但并无临床资料证明联合治疗确较单用磺胺药为优。复方新诺明(TMP/SMZ)、米诺环素(minocy-cline;Minocin)和丁胺卡那霉素(amikacin)亦可用于星形诺卡菌感染的治疗。

磺磺胺甲磺胺甲唑属全身应用的中效磺胺类药,是一种广谱抑菌剂。其抗菌作用机制是因其在结构上类似对氨基苯甲酸(PABA),可与PABA竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶,阻止细菌二氢叶酸的合成,从而抑制细菌的生长繁殖。磺胺甲唑对革兰阳性和阴性菌均具有抗菌活性,但目前细菌对该类药物的耐药现象普遍存在,在葡萄球菌属,淋球菌、脑膜炎球菌、肠杆菌属细菌中耐药菌株均增多。此外,磺胺甲唑在体外对沙眼衣原衣原体、星形奴卡菌、恶性疟原虫和鼠弓形虫等微生物也具有活性。

磺磺胺甲磺胺甲唑口服后吸收良好(约可吸收给药量的90-以上),但吸收较缓慢。给药后2~4h达血药浓度峰值。单次口服2g后血中游离药物浓度可达80~100μg/ml。磺胺甲唑分布容积约为0.15L/kg。药物吸收后广泛分布于全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液,但不能进入细胞内液。磺胺甲唑能透过血-脑脊液屏障进入脑脊液,也能进入乳汁和通过胎盘屏障。脑膜无炎症时,可达同期血药浓度的55.6-,脑膜炎时可达血药浓度的80-~90-。磺胺甲唑蛋白结合率为60-~70-,严重肾功能损害者蛋白结合率可降低。正常肾功能者消除半衰期为6~12h,肾衰竭者可延长至20~50h。药物主要在肝内代谢为无抗菌活性的乙酰化物,血中乙酰化率为20-~40-。肝功能不全者代谢作用减退,部分药物在肝内与葡糖醛酸结合形成无活性的代谢物,经尿液中排出。肾功能不全者药物经肾排出缓慢,乙酰化作用增强。磺胺甲唑主要经肾小球滤过排泄,部分游离药物可经肾小管重吸收。药物排泄与尿pH值有关,在碱性尿液中排泄量增多。给药后24h内经尿液以原形排出给药量的20-~40-。此外,另有少量药物经粪便、乳汁、胆汁中排出。血液透析可部分清除药物,但腹膜透析无此作用。

磺胺类药属广谱抗菌药,但由于目前许多临床常见病原菌对该类药物耐药,故仅用于敏感细菌及其他敏感病原微生物所致感染。

磺胺甲唑(不包括该类药与甲氧苄啶的复方制剂)的适应症如下:

敏感细菌所致的急性单纯性尿路感染;

与甲氧苄啶合用可治疗对其敏感的流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和其他链球菌所致的中耳炎;

星形奴卡菌病;

对氯喹耐药的恶性疟疾治疗的辅助用药;

与乙胺嘧啶联合用药治疗鼠弓形虫引起的弓形虫病;

为治疗沙眼衣原体所致宫颈炎和尿道炎的次选药物;

治疗杜克雷嗜血杆菌所致软下疳的次选药物;

治疗由沙眼衣原体所致的新生儿包含体结膜炎的次选药物;

敏感脑膜炎奈瑟菌所致的流行性脑脊髓膜炎流行时可作为预防用药。

1.对磺胺类药物过敏者禁用。

2.由于本品阻止叶酸的代谢,加重巨幼红细胞性贫血患者叶酸盐的缺乏,所以该病患者禁用本品。

3.孕妇及哺乳期妇女禁用本品。

4.小于2个月的婴儿禁用本品。

5.重度肝肾功能损害者禁用本品。

1.成人:(1)一般感染,首次剂量为2g,以后每天2g,分2次服用。治疗尿路感染时疗程至少为7~10天。(2)肾功能不全时剂量:肾功能不全患者用量应调整为常用量的1/2。

2.儿童:2个月以上患儿的一般感染,首次剂量为50~60mg/kg(总量不超过2g),以后每天50~60mg/kg,分2次服用。

1.过敏反应较为常见,可表现为药疹,严重者可发生渗出性多形红斑、剥脱性皮炎和大疱表皮松解萎缩性皮炎等;也有表现为光敏反应、药物热、关节及肌肉疼痛、发热等血清病样反应。

2.中性粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症及再生障碍性贫血。患者可表现为咽痛、发热、苍白和出血倾向。

3.溶血性贫血及血红蛋白尿。缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者应用磺胺药后易发生,在新生儿和小儿中较成人为多见。

4.高胆红素血症和新生儿核黄疸。由于磺胺药与胆红素竞争蛋白结合部位。可致游离胆红素增高。新生儿肝功能不完善,故较易发生高胆红素血症和新生儿黄疸,偶可发生核黄疸。

5.肝脏损害。可发生黄疸、肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死。

6.肾脏损害。由于本品在尿中溶解度较高(游离型和乙酰化物),故结晶尿与血尿少见。偶有患者发生间质性肾炎或肾小管坏死等严重不良反应。

7.恶心、呕吐、胃纳减退、腹泻、头痛、乏力等,一般症状轻微,不影响继续用药。偶有患者发生艰难梭菌肠炎,此时需停药。

8.甲状腺肿大及功能减退偶有发生。

9.中枢神经系统毒性反应偶可发生,表现为精神错乱、定向力障碍、幻觉、欣快感或抑郁感。一旦出现均需立即停药。

磺胺药所致的严重不良反应虽少见,但可致命,如渗出性多形红斑、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、暴发性肝坏死、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血等血液系统异常。治疗时应严密观察,当皮疹或其他反应早期征兆出现时应立即停药。

交叉过敏反应。对一种磺胺药呈现过敏不知所措患者对其他磺胺药也可能过敏。

肝脏损害。可发生黄疸、肝功能减退,严重者可发生急性肝坏死。故有肝功能损害患者宜避免磺胺药的全身应用。

肾脏损害。如应用本品疗程长,剂量大量宜同服碳酸氢钠并多饮水,以防止此不良反应。失水、休克和老年患者应用本品易致肾损害,应慎用或避免应用本品。肾功能减退患者不宜应用本品。

对呋塞米、砜类、噻嗪类利尿药、磺脲类、碳酸酐酶抑制药呈现过敏的患者,对磺胺药亦可过敏。

下列情况应慎用 缺乏G-6PD、血卟啉症患者。

治疗中须注意检查
  (1)全血象检查,对接受较长疗程的患者尤为重要。
  (2)治疗中定期尿液检查。
  (3)肝、肾功能检查。

1.本品可穿过血胎盘屏障至胎儿体内,动物实验发现有致畸作用。人类研究缺乏充足资料,孕妇宜避免应用。

2.本品可自乳汁中分泌,乳汁中浓度约可达母体血药浓度的50-~100-,药物可能对乳儿产生影响。本品在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿中的应用有导致溶血性贫血发生的可能。鉴于上述原因,哺乳期妇女不宜应用本品。

由于磺胺药可与胆红素竟争在血浆蛋白上的结合部位,而新生儿的乙酰转移酶系统未发育完善,磺胺游离血浓度增高,以致增加了核黄疸发生的危险性,因此该类药物在新生儿及2个月以下婴儿的应用属禁忌;由于儿童处于生长发育期,肝肾功能还不完善,用药量应酌减。

老年患者应用磺胺药发生严重不良反应的机会增加。如严重皮疹、骨髓抑制和血小板减少等是老年人严重不良反应中常见者。因此老年患者宜避免应用,确有指征时需权衡利弊后决定。

1.合用尿碱化药可增加本品在碱性尿中的溶解度,使排泄增多。

2.不能与对氨基苯甲酸(PABA)合用,因PABA可代替本品被细菌摄取,两者相互拮抗。也不宜与含对氨苯甲酰基的局麻药如普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因等合用。

3.下列药物与本品同用时,本品可取代这些药物的蛋白结合部位,或抑制其代谢,以致药物作用时间延长或毒性发生,因此当这些药物与本品同时应用,或在应用本品之后使用时需调整其剂量。此类药物包括口服抗凝药、口服降血糖药、甲氨蝶呤、苯妥英钠和硫喷妥钠。

4.与骨髓抑制药合用时可能增强此类药物对造血系统的不良反应。如有指征需两类药物同用时,应严密观察可能发生的毒性反应。

5.与避孕药(雌激素类)长时间合用可导致避孕的可靠性减小,并增加经期外出血的机会。

6.与溶栓药合用时,可能增大其潜在的毒性作用。

7.与肝毒性药物合用,可能引起肝毒性发生率的增高。对此类患者尤其是用药时间较长及以往有肝病史者应监测肝功能。

8.与光敏感药物合用可能发生光敏感的相加作用。

9.接受本品治疗者对维生素K的需要量增加。

10.不宜与乌洛托品合用,因乌洛托品在酸性尿中可分解产生甲醛,后者可与本品形成不溶性沉淀物,使发生结晶尿的危险性增加。

11.本品可取代保泰松的血浆蛋白结合部位,当两者同用时可增强保泰松的作用。

12.因本品有可能干扰青霉素类药物的杀菌作用,最好避免与此类药物同时应用。

13.磺吡酮(sulfinpyrazone)与本品合用时可减少后者自肾小管的分泌,导致血药浓度升高且持久,从而产生毒性,因此在应用磺吡酮期间或应用后可能需要调整本品的剂量。当磺吡酮疗程较长时,对磺胺药的血药浓度宜进行监测,有助于剂量的调整,保证安全用药。

磺胺血浓度不应超过200μg/ml,如超过此浓度,不良反应发生率增高,毒性增强。

磺胺甲唑特点是吸收与排泄均较缓慢,一次给药后有效药物浓度可维持10~24h。脑脊液中浓度为血中浓度为血中浓度的30-~50-。主要用于敏感菌引起的尿路感染、呼吸系统感染、肠道感染、胆道感染及局部软组织或创面感染等,与甲氧苄苄啶(TMP)合用对伤寒、副伤寒有较好疗效。

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